西安交通大学第二附属医院的诞生缘于民族危难的特殊年代，担当着拯救民族医学教育的特殊历史使命，经历了筚路蓝缕的特殊发展历程，积淀出自强不息的厚重文化底蕴。它是西北地区成立最早的大学附属医院，传承着中国最早的现代医学高等教育火种，奠定了西北地区医学高等教育和医学科学的基础。

1937年7月7日，“芦沟桥事变”爆发。7月29日日本军队攻占天津，炸毁南开大学等文化教育机构，8月日军占领北平，进驻北大，骚扰清华。在此民族危亡之际，北大、清华、南开、同济等102名大学校长及文化界名人联名揭露日本帝国主义破坏中国教育机构的阴谋和罪行，要求政府采取果断措施，将沦陷区的教育机构迁往内地。9月10日，国民教育部发出16696号令，正式宣布在长沙和西安建立临时大学，由国立北平大学、国立北平师范大学和国立北洋工学院组成西安临时大学。教育部发出的撤退令在平津高校中以书信和电报形式秘密传达，各校教职工纷纷设法逃离沦陷区，辗转前往长沙和西安。国立北平大学医学院在院长吴祥凤教授家中召开教授会议，提出愿去西安的签名。随后，在吴凤祥的带领下，蹇先器、徐佐夏、王同观、颜守民、刘新民等部分教职员躲避日军的盘查和汉奸的阻挠，分别由天津乘船到青岛，绕道来到西安。10月18日，西安临时大学医学院在西安通济坊正式开学，此时，北平大学医学院和附属医院来西安的教授、助教、医生及护士主任、护士、助产士仅20多人，在抗战烽火中，在极端困难的时局中开始兴教行医，组织宣传抗日，我院由此奠基创业。

1938年3月，日军攻占山西临汾，直逼潼关，轰炸西安。为筹备安全防备，国民政府军事委员会委员长西北行营主任蒋鼎文命令西安临大迁往汉中。师生们徒步半月，翻越秦岭，落脚汉中，继续民族教育和医学事业。1938年4月，医学院随西安临大改名为国立西北联合大学医学院，借汉中联立中学校舍和交通银行房屋教学，借汉台旁南郑卫生院32间房屋并与洛阳军分校挂钩，开办附属诊所，作为学生实习基地。1939年5月，为躲避日军飞机轰炸，医学院受命迁往城东马家坝、黄家坡文家庙一带，将附属诊所改为重伤医院，并更名为西北联大医学院附属医院。1939年8月，西北联大五校分立，医学院独立改名为国立西北医学院，附属医院也随之更名。附属医院在颜守民院长带领下，修整文家庙祠堂，增建草房，建立起三排能容纳60张病床的病房、手术室、化验室和调剂室，设有内、外、妇、儿、眼、耳鼻喉、皮肤等科室，到1940年，附属医院已有医护人员30余名，日门诊量达300多人次，救治了大量抗战将士，并成为当时省内及河南大学医学院、南通医学院等医学院教学和学生的临床实习基地。1944年5月，随着战局好转，附属医院复迁南郑县城内（今汉中市）汉台，学院本部搬到附属医院院原址――文家庙。

汉中八年，正是中国抗战国难时期，日军的频繁轰炸，战时日常生活及教学、医疗物质极度匮乏，时局的动荡、人心的慌乱，无不在影响着每一个人的生活，学校和医院的工作人员流动也非常大，国民党政府的对学校过度的政治干预，加剧西北联大办学的困难，如1939年9月，因不满国民政府教育部当局直接干预学校行政，打击排斥进步教授、迫害爱国学生的行为和政策引发学潮，徐诵明、许寿先教授等四十多名教授先后离开西北联大，医学院也有多名教授辞职。转移到汉中农村后的附属医院，设施不全，条件简陋艰苦，医院的教职工只能分散租住在沿汉江的各村农舍茅屋里，奔走于田间土路，教师学生们在此村食宿，听到铃声，再到彼村上课。医疗教学及日常生活用品十分匮乏，没有电灯，诊疗照明，夜间备课读书只能配给少量的土制蜡烛。

汉中八年，有多名国内外知名的早期医界名流在国立西北医学院附属医院工作。如儿科教授颜守民、隋式棠，眼科教授陈学穆、刘新民，皮花科教授蹇先器、赵清华，耳鼻喉科教授杨其昌，内科教授李宝田、陈阅明，外科教授董克思、万福恩、翟之英，妇产科教授王同观等，他们儒雅的学者风范、高超的学术造诣和诲人不倦的师承，为医院留下了生命至上的医德，求实精研的学术传统。在汉中期间，共带教、培养学生205人，诊治病人不计其数。

抗战胜利后，为发展西北的医疗教育事业，接国民政府教育部令，医学院不再回迁北平，与西北大学合并，1946年8月医院随医学院搬迁西安崇礼路（即西五路现址），更名为国立西北大学医学院附设大学医院。而群众称为西大医院、西北医院；1947年11月3日附设医院竣工开诊，设计病床50张，日门诊量 200人次。至1949年病床达80张。

1949年西安解放前夕，西北大学和医学院师生在中共地下党组织的领导下，与国民党政府要将学校和医院迁移四川，以及借集训为名裹挟师生南逃的企图作巧妙的周旋和坚决的斗争，并成立护校队，日夜巡逻放哨。终于为大西北和西安保留住这所当时最大、最先进的医学高等学府和大学附属医院。

1949年8月4日，西安市军政委员会命令省立医专（包括原省立医院、省立助产学校）并入国立西北大学医学院。1950年4月中央人民政府政务院教育部决定国立西北大学医学院独立，改为国立西北医学院，医院随之更名为国立西北医学院附设医院；1950年12月 国立西北医学院奉西北教育部令改为西北医学院，医院随之改称西北医学院附属医院。

1956年5月，西北医学院迁至西安市南郊，同时将附属医院人员、设备一分为二。经卫生部批准，留在原址的原附属医院改名为西北医学院第二附属医院，新建于西安市南郊的附属医院定名为“西北医学院第一附属医院”；1956年9月接 高教部、卫生部通知：西北医学院改称西安医学院，我院亦更名西安医学院第二附属医院，简称“西医二院”。1984年 第二附属医院口腔系分出，独立建制为西安医学院附属口腔医院；1985年7月卫生部通知：西安医学院改名为西安医科大学，医院随之改为西安医科大学第二附属医院，简称“西医大二院”；1991年10月，为加强临床医学教育， 西安医科大学第二临床医学院挂牌，与西安医科大学第二附属医院一套班子，两块牌子，机构编制人员不变； 2000年4月17日，经国务院批准，西安交通大学、西安医科大学、陕西财经学院三校合并组成新的西安交通大学。5月27日，医院更名为：西安交通大学第二医院。2004年11月，经西安交通大学校长办公会研究决定，再次更名为：西安交通大学医学院第二附属医院。为有效保护附属医院七十多年所形成的深厚的历史文化传统和无形资产， 2008年12月11日经西安交通大学校长办公会讨论，同意我院使用第二院名为“西北医院”。为彰显教学研究型医院的性质与职责，经西安交通大学批准，2012年恢复使用西安交通大学第二临床医学院名称，机构编制人员不变。